附件1-基于核酸的分子识别和调控研究.doc

国家自然科学奖提名公示内容 （2019 年度） 项目 名称 中文名 英文名 基于核酸的分子识别和调控研究 The Molecular recognition and regulation of nucleic acids 提名意见 该项目属于化学学科中的化学生物学领域。项目以核酸为靶目标，运用化学生物学的方 法，在小分子对核酸的识别和调控领域进行了长期、深入的研究，取得以下重要创新成果： 揭示并实现了小分子对非规则核酸尤其是 G-四链核酸识别和调控的新机制和新方法；创建了 对肿瘤细胞具有特异杀伤作用的可诱导核酸交联剂新策略；开发了修饰核酸及核酸突变检测 新方法。项目组成员长期坚持从事核酸化学生物学的研究，在国内外会议上作过多次大会邀 请报告，8 篇代表性论文被他引 607 次，其中 SCI 他引 496 次。已获得国家发明专利 4 项，项 目主要完成者受聘教育部长江学者特聘教授，科技部 973 首席科学家，获得国家杰出青年基 金资助，获得湖北省自然科学一等奖和湖北省科技进步一等奖，药明康德生物化学奖二等奖。 提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖。 1 项目简介 该项目属于化学学科的化学生物学领域。核酸是生命基本物质，核酸调控是最重要的生 命活动过程。然而核酸调控的复杂性远超出当前的认知范围，尤其是非规则核酸的研究带来 新的挑战，如何理解核酸新机制并进行识别调控是生物医学领域的重大科学问题。该项目经 过多年系统深入研究，用化学生物学手段，通过小分子对核酸结构的识别和功能调控新机制 研究，实现了药物分子设计新策略。主要科学发现为： 1. 实现小分子对非规则核酸的结构识别和调控，并揭示四链核酸新机制。通过抑制肿瘤中高 表达的端粒酶，提出了小分子对 G-四链核酸 (G-4) 识别新机制和抗肿瘤药物设计新策略；双 钌配合物通过钾离子调控机制特异识别 G-4 产生光响应，创立了目视检测 G-4 的新技术；通 过光诱导机制实现小分子不同异构体对 G-4 结构的调控。成果被诺贝尔奖获得者 Cech 教授在 Nat. Rev. Mol. Cell Bio.评价 “G-4 结构限制端粒酶的延伸策略，…在体内研究大有用处”；加拿 大皇家科学院乐晓春院士和以色列科学院 Willner 院士也进行引述；英国皇家学会的 Chemical Biology，Chemistry World，Chinese Science （专辑）发表“Is the clock ticking for cancer cells” 评论文章；部分成果被美国化学会 ACS 的 Noteworth Chemistry 追踪报道，研究论文被 Angew. Chem. Int. Ed. 编辑选为“Hot Paper” 2. 通过小分子对肿瘤细胞的可诱导核酸交联，创建抗癌药物分子设计新策略。分别利用光、 氧化剂和酶的诱导，苯酚类衍生物产生活性中间体共价交联核酸，选择性杀死肿瘤细胞，通 过提高药物分子选择性来降低毒副作用。成果被 ACS 的 Heart Cut 专文重点推荐，评论文章被 选为 2003 年 9 篇最佳评述文章之一。 3. 创建修饰核酸及核酸突变检测新方法。建立了高灵敏的 DNA 甲基化、羟甲基化和醛基化的 检测新技术。血红素与 G-4 形成复合结构，实现突变碱基检测新技术，用于结核分枝杆菌耐 药 可 视 化 检 测 。 论 文 被 ACS 的 JACS, JOC, OL 期 刊 联 合 精 选 的 2014 年 Nucleic Acids: chemistry and applications 选为 25 篇“激动人心”文章之一，并被评述“...将会为破译表观遗传特 征的调节机制铺平道路”。英国皇家学会院士 Balasubramanian 教授在 Chem Rev, 2015, 115, 2240 评价方法为“…改进的 Maxam-Gillbert 测序法 (获诺贝尔奖)”。 该项目 8 篇代表性论文被他引 607 次，其中 SCI 他引 496 次，研究成果被 Nature 子刊, Cell 子刊和 Chem Rev 等杂志多次引用，高度评价，在国际上产生重要影响，提升我国在化学 生物学领域的国际地位。部分成果获得湖北省自然科学一等奖和湖北省科技进步一等奖，药 明康德生物化学奖二等奖。项目主要完成者获聘教育部长江学者特聘教授等人才计划。 2 客观评价 1. 光诱导核酸交联剂(代表性论文 1)工作被美国化学会 Heart Cut 专栏(2003 年 3 月 17 日) 上以“Light-induced cross-linking of DNA strands”为题做了推荐介绍。在 Heart Cut 专栏里，该 文章被评为当年最好的评论文之一（Best of Heart Cut in 2003, 共评出九篇, 2003/11/24）。 2. 芝加哥大学著名化学生物学家何川教授在 J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14398 中高度评 价代表性论文 1“有效的产生核酸交联”，德国柏林大学 Fuhrhop 教授在 Chem. Rev. (2004, 104, 2901)中对代表性论文 1 进行整段详细介绍，高度评价为“提供了一个清楚的核酸交联范例”(图 片附件 15)。 3. 加拿大皇家科学院院士 X. Chris Le 教授在 Chem. Rev. 2013, 113, 2812 正面评价代表性 论文 2 “...可以用于检测单碱基错配”。以色列科学院院士、 欧洲科学院院士 Willner 教授在 Chem. Rev. 2014, 114, 2881 高度评价“模拟了酶的功能”。加州大学 Ghosh 教授在 J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11692 评价技术是“精巧的方法”。中佛罗里达大学 Kolpashchikov 教授在 Chem. Rev. 2010, 110, 4709 用“original design”评价工作在 DNAzyme 领域的原创性。 4. 阳 离 子 Corrole 识 别 G-4 成 果 ( 代 表 性 论 文 6) 被 著 名 化 学 生 物 学 刊 物 Chemical Biology（2007, 2, B58.）以“Is the clock ticking for cancer cells?”为标题进行专文评述，认为“corrole 提供了非常重要的研究新平台，效果超过了现有最好化合物 TMPyP4”。 5. 支志明院士对代表性论文 6 给予肯定评价(J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1835，代表引文 6) “通过诱导稳定 G-4 结构来抑制端粒酶活性对于发展抗癌药物来说非常重要”，英国皇家学 会院士剑桥大学 Balasubramanian 教授也引述了代表性论文 6 的工作。 6. 诺贝尔奖获得者 Cech 教授（RNA 核酶发现者）在 Nat. Rev. Mol. Cell Bio. (2013, 14, 69) 高度评价代表性论文 7 “G-4 限制端粒酶的延伸(策略)，…在体内研究大有用处”。 7. 加州大学 Kun Zhang 教授在 Nat. Rev. Gene. (2014, 15, 647) 对醛基胞嘧啶荧光检测的 工作 (Chem. Eur. J. 2013, 19, 5836) 进行评述 “5fc 能够特异性地直接被高活性氨基荧光染料 标记”。 8. 约翰霍普金斯大学 Rokita 教授主编专著“Quinone Methides” (Wiley 出版社, 2009) 对可 诱导核酸交联工作(代表性论文 1, 3) 在两个章节中都进行详细介绍“Zhou 课题组开发的酚衍生 物展示了很好的光交联效率…”等。 9. 英国皇家学会院士剑桥大学 Balasubramanian 教授在 Chem Rev, 2015, 115, 2240 上对“小 分子对 DNA 甲基化识别 (J Am Chem Soc, 2013, 135, 1240; Chem Commun, 2013, 49, 9968)”工 作多处大篇幅引述，认为方法是“…改进的 Maxam-Gillbert 化学测序法 (曾获诺贝尔奖)，可用 于检测 5mC”；并在 J Am Chem Soc, 2015, 137, 9270 正面评价了“小分子识别醛基胞嘧啶”的工 作(图片附件 17)。 3 代表性论文专著目录（8 篇） 论文 年卷页码 论文专著 序 发表 通讯 （xx 年 时间 作者 作者 国内 xx 卷 （年 （含 （含 作者 xx 页） 月 日）共同） 共同） 名称/刊名 号 /作者 他 署名 SCI 引 单位 他引 总 是否 次数 次 包含 数 国外 第一 单位 A Potent Water-soluble and Photoinducible DNA 汪萍，刘 Cross-linking Agent, J. 仁鹏，吴 Am. Chem. Soc., Ping 晓军，马 Wang, Renpeng Liu, 1 Xiaojun Wu, Hongjuan 2003, 125, Ma, Xiaoping Cao, Ping 1116 Zhou, Jiangye Zhang, 红娟，曹 2003 -02 周翔 汪萍 -05 小平，周 平，张剑 62 80 否 189 195 否 晔，翁小 Xiaocheng Weng, 成，章晓 Xiao-Lian Zhang, Jun 联，周翔， Qi, Xiang Zhou,*, and 翁林红 Linhong Weng Highly Effective Colorimetric and Visual Detection of Nucleic Acids Using an 2 Asymmetrically Split 2008, 130, Peroxidase DNAzyme, J. 13095. Am. Chem. Soc. 邓明刚， 2008 -10 周翔 -01 邓明 章丹，周 刚 泱泱，周 翔 Minggang Deng, Dan Zhang, Yangyang Zhou, Xiang Zhou* 4 Synthesis and Biological Studies of New 翁小成， Inducible DNA 任丽鸽， Cross-linking Agents”, 3 Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, Xiaocheng Weng, Lige 8020 Ren, Liwei Weng, Jing 2007 -09 周翔 -13 翁小 成 翁立伟， 黄静，朱 43 62 否 25 27 20 25 否 65 92 否 书高，周 翔，翁林 Huang, Shugao Zhu, 红 Xiang Zhou,* and Linhong Weng Kinetic and Thermodynamic Control of G- 薛勇，刘 quadruplex Folding / 4 Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, Yong Xue, Jiaquan Liu, 8046-8050 Kewei Zheng, Zhong 珈泉，郑 2011 -07 谭铮 薛勇 -14 克威，阚 中原，郝 否 玉华，谭 yuan Kan, Yuhua Hao 铮 and Zheng Tan* Guanine-vacancy–bearing G-quadruplexes 李新民， responsive to guanine 郑克威， derivatives/ Proceedings of the National Academy 5 of Sciences/ Xin-min Li, Ke-wei Zheng, Jia-yu 2015, 112, 14581-14586. 张家玉， 2015 -11 谭铮 -24 李新 刘洪和， 民 何义德， 袁必锋， Zhang, Hong-he Liu, 郝玉华， Yi-de He, Bi-feng Yuan, 谭铮 Yu-hua Hao, and Zheng Tan* Cationic Corrole Derivatives: A New 付伯桥， Family of G-quadruplex 黄静，任 Inducing and Stabilising 丽鸽，翁 Ligands, Chem. 6 Commun. Boqiao Fu, Jing Huang, Lige Ren, Xiaocheng Weng, 2007 2007, 3264. -06 周翔 -06 付伯 桥 小成，周 泱泱，杜 宇昊，吴 晓军，周 Yangyang Zhou, Yuhao 翔，杨光 Du, Xiaojun Wu, 富 Xiang Zhou*， Guangfu Yang, 5 G-quadruplex formation at the 3' end of telomere DNA inhibits its 汪泉，刘 extension by telomerase, polymerase and 7 unwinding by helicase. Nucleic Acids Res., Quan 2011, 39, 6229-6237 珈泉，陈 2011 -03 谭铮 汪泉 -25 钊，郑克 威，陈昌 52 78 否 40 48 否 496 607 岳，郝玉 Wang, Jiaquan Liu, Zhao 华，谭铮 Chen, Ke-wei Zheng, Changyue Chen, Yuhua Hao and Zheng Tan* Conformational 王晓琳， Switching of G‐ 黄静，周 Quadruplex DNA by Photoregulation. Angew. 8 Chem. Int. Ed.，Xiaolin Wang，Jing Huang， 泱泱，闫 2010,49， 2010- 5433-5437 07-20 周翔 王晓 胜勇，翁 琳 小成，吴 小军，邓 Yangyang Zhou， 明刚，周 Shengyong Yan， 翔 Xiaocheng Weng， Xiaojun Wu，Minggang Deng，Xiang Zhou 合计 6 主要完成人情况表 姓 名 周翔 性 别 行政职务 院长 技术职称 工作单位 武汉大学化学与分子科学学院 完成单位 武汉大学 男 排 名 第一 教授 国 籍 中国 对本项目技术创造性贡献 项目总负责人。全面负责项目总体方向的确定、研究思路的提出以及研究方案的设计。对 发现点 1（部分）、发现点 2 和发现点 3 做出创造性贡献。设计系列能识别核酸的小分子，提 出可诱导核酸交链的新原理和小分子对不同二级核酸结构的识别和调控的新方法和新策略。 是代表性论文 1，2，3，6，8 中的通讯作者。 7 主要完成人情况表 姓 谭铮 名 性 别 男 排 名 第二 教授 国 籍 中国 中科院动物研究 行政职务 所生物膜与膜生 物工程国家重点 实验室副主任 技术职称 工作单位 中国科学院动物研究所 完成单位 中国科学院动物研究所，武汉大学 对本项目技术创造性贡献 发现端粒 G-4 优先在端粒 DNA 的最 3’末端形成，由此而阻止端粒的延伸。发现端粒 DNA 在经酶促反应释放后折叠生成的 G-4 的构象是由动力学控制而非形成以往认为的热力 学平衡条件下所决定的构象。发现点 1 主要贡献者，是代表性论文 4, 5, 7 的通讯作者。 8 主要完成人情况表 姓 翁小成 名 行政职务 无 性 别 技术职称 工作单位 武汉大学化学与分子科学学院 完成单位 武汉大学 男 排 名 第三 副教授 国 籍 中国 对本项目技术创造性贡献 项目主要参加人，在以核酸为靶标的含硒小分子的设计、合成、抗肿瘤活性评价、构效 关系及作用机制等方面开展了系统研究工作。发现点 2 的部分贡献者，是代表性论文 3 第一 作者，代表性论文 1 第八作者， 代表性论文 6 第四作者。 9 主要完成人情况表 姓 郝玉华 名 行政职务 无 性 别 技术职称 女 排 名 第四 高级实验师 国 籍 中国 工作单位 中国科学院动物研究所 完成单位 中国科学院动物研究所，武汉大学 对本项目技术创造性贡献 利用小分子与四链核酸的相互作用，发现了端粒 DNA 在分子拥挤条件下经酶促反应释 放后的折叠过程，发现新的折叠成热力学平衡条件下的反平行构象。发现点 1 主要贡献者， 是代表性论文 4, 5, 7 的作者。 10 主要完成人情况表 姓 邓明刚 名 行政职务 性 别 技术职称 工作单位 华中农业大学 完成单位 武汉大学 男 排 名 第五 副教授 国 籍 中国 对本项目技术创造性贡献 项目参与者，利用血红素分子与 G-4 组装形成复合结构，模拟 DNA 过氧化物酶活性，可通过 颜色变化检测到 nM 级的靶 DNA 及突变。发现点 3 的主要贡献者，是代表性论文 2 的第一作 者，代表性论文 8 的第七作者。 11 完成人合作关系说明 第一完成人与第二完成人长期合作，共同承担国家自然科学基金委重大研究计划项目重点 项目（化学小分子探针对染色体端粒 DNA 结构、生物学活性及相关信号转导的干预和影响 90813031 ）， 合 作 发 表 学 术 论 文 5 篇 （ ChemBioChem, 2006, 7, 1155( 共 同 通 讯 作 者 ); ChemBioChem, 2007, 8, 775; J. Am. Chem. Soc., 2011,133, 1475; Talanta, 2011, 87, 216; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13110），第二完成人 的论文 Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 8046; J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15036 等论文是由第一完成人团队提供小分子给第二完成人开展工作的， 在前期工作基础上，2014 年第一和第二完成人合作获得国家自然科学基金委重点项目（题目： 小分子与核酸的相互识别和调控作用，共同主持人）资助。 第三完成人是第一完成人团队的主要成员之一，代表性论文 3 的成果是第三完成人在第一 完成人指导下攻读博士期间完成的。 第四完成人是第一完成人主持项目（2012CB720600 基于核酸的重大疾病诊断新策略和 新技术研究）主要参与者，第四完成人是第二完成人团队主要成员之一。 第五完成人是代表性论文 2 的第一作者，是在第一完成人指导下攻读博士期间完成的。 12